Forschung

Immunvaskulitiden

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

ANCA-assoziierte Immunvaskulitiden: GPA, MPA, EGPA
Die Präsenz von ANCA (antineutrophile cytoplasmatische Antikörper) im Serum eines Großteils der Patienten charakterisiert die Krankheitsgruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV), zu welcher die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, vormals Wegener’sche Granulomatose), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, Churg Strauss Syndrom) gezählt werden.
Gemein ist den drei Erkrankungen eine autoimmunologische, chronische Entzündung kleiner und mittlerer Blutgefäße, welche durch konsekutive Durchblutungsstörungen zu multiplen Organschädigungen führen kann und unbehandelt progredient und oft rasch letal verläuft. Limitierend ist hierbei oftmals eine chronische Lungen- und Niereninsuffizienz (GPA bzw. MPA) oder eine Herzbeteiligung (EGPA), prinzipiell kann jedoch jedes Organsystem betroffen sein. Auf der anderen Seite unterscheiden sich die drei Erkrankungsformen u.a. hinsichtlich des vorherrschenden ANCA-Antigens (Proteinase 3 bei der GPA; Myeloperoxidase bei MPA und EGPA), des Auftretens und der Größe von Granulomen sowie der hauptsächlich betroffenen Organsysteme.
Klassische (z.B. Steroide, Cyclophosphamid) und moderne (z.B. Rituximab) immunsuppressive Therapien haben dazu geführt, dass in den letzten zwei Jahrzehnten die Mortalitätsrate der Patienten auf die der Normalbevölkerung gesunken ist. Für die Patienten bedeuten ein oftmals chronisch-rezidivierender Erkrankungsverlauf und die Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie jedoch immer noch eine zum Teil erhebliche Einschränkung ihrer Lebensqualität.
Trotz zahlreicher jüngerer Erkenntnisse und neu entwickelter Tiermodelle sind weite Teile der AAV-Pathogenese nach wie vor unklar. Als Mitglieder der großen, heterogenen Gruppe multifaktorieller Erkrankungen gilt eine genetische Prädisposition für die AAV inzwischen als gesichert, wobei der Unterschied im genetischen Hintergrund zwischen Patienten mit unterschiedlichem ANCA-Serotyp größer zu sein scheint als zwischen Patienten mit unterschiedlichen klinischen Erkrankungsmanifestationen.
In langjähriger Kooperation mit dem Vaskulitiszentrum an der Universität Lübeck und dem Klinikum Bad Bramstedt wurde eine der weltweit größten Patientenkohorten für die drei o.g. Krankheitsgruppen etabliert, welche weiter kontinuierlich vergrößert wird (derzeit >900 Patienten, von denen DNA-Proben zur Verfügung stehen).
Als Teilprojekt der DFG-geförderten klinischen Forschergruppe KFO 170 („Frühpathogenese der Wegener’schen Granulomatose – von der natürlichen Abwehr mit Granulombildung zur Autoimmunität“) beschäftigt sich die Humangenetik der RUB mit dem genetischen Hintergrund der AAV. Schon früh konnten wir erstmals den HLA-DPB1-Lokus mit der GPA-Suszeptibilität in Verbindung bringen [1], detailliert charakterisieren [2] und die Unterschiede bei MPA und EGPA-Patienten herausarbeiten [3, 4]. Durch umfangreiche Kandidatengen-Analysen [5-12] und die Beteiligung an einer internationalen genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) [13] konnte der genetische Hintergrund der AAV weiter entschlüsselt werden.
Die Erforschung ihrer genetischen Basis wird auch in Zukunft wertvolle Einblicke in AAV-Pathogenese liefern und soll helfen, Patienten(gruppen) besser zu charakterisieren und diese einer optimierten, im Idealfall individualisierten, Therapie zuzuführen.

 

Ausgewählte Publikationen:
[1] Jagiello P, Gencik M, Arning L, Wieczorek S, Kunstmann E, Csernok E,Gross WL, Epplen JT. New genomic region for Wegener's granulomatosis as revealed by an extended association screen with 202 apoptosis-related genes. Hum Genet 2004; 114(5):468-477


[2] Heckmann M, Holle JU, Arning L, Knaup S, Hellmich B, Nothnagel M, Jagiello P, Gross WL, Epplen JT, Wieczorek S. The Wegener’s Granulomatosis quantitative trait locus on chromosome 6p21.3 as characterized by tagSNP genotyping. Ann Rheum Dis 2008; 67: 972-979


[3] Wieczorek S, Hellmich B, Gross WL, Epplen JT. Associations of Churg-Strauss syndrome with the HLA–DRB1 locus, and relationship to the genetics of antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitides: comment on the article by Vaglio et al. Arthritis Rheum 2007; 58:329-330


[4] Arning L, Holle JU, Harper L, Millar DS, Gross WL, Epplen JT, Wieczorek S. Are there specific genetic risk factors for the different forms of ANCA-associated vasculitis? Ann Rheum Dis. 2011;70:707-8.


[5] Jagiello P, Aries P, Arning L, Wagenleiter SE, Csernok E, Hellmich B, Gross WL, Epplen JT. The PTPN22 620W allele is a risk factor for Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 2005 Dec;52(12):4039-43.


[6] Wieczorek S, Hellmich B, Arning L, Moosig F, Lamprecht P, Gross WL, Epplen JT. Functionally relevant Functionally relevant variations of the interleukin-10 gene associated with antineutrophil cytoplasmic antibody-negative Churg-Strauss syndrome, but not with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2008; 58:1839-48


[7] Wieczorek S, Hoffjan S, Chan A, Rey L, Harper L, Fricke H, Holle JU, Gross WL, Epplen JT, Lamprecht P. Novel association of the CD226 (DNAM-1) Gly307Ser polymorphism in Wegener’s Granulomatosis and confirmation for multiple sclerosis in German patients. Genes Immun 2009;10(6):591-5.


[8] Wieczorek S, Holle JU, Müller S, Fricke H, Gross WL, Epplen JT. A functionally relevant IRF5 haplotype is associated with reduced risk to Wegener's granulomatosis.. J Mol Med 2010;88:413-21


[9] Wieczorek S, JU Holle, Bremer JP, Wibisono D, Moosig F, Fricke H, Assmann G, Gross WL, Epplen JT. Contrasting association of a non-synonymous leptin receptor gene polymorphism with Wegener’s Granulomatosis and Churg Strauss Syndrome. Rheumatology 2010;49:907-14


[10] H Morris, MD Morgan, A Woods, SW Smith, UI Ekeowa, K Butherus, JU Holle, L Guillevin, E Miranda, DA Lomas, J Perez, CD Pusey, AD Salama, R Stockley, S Wieczorek, J Williams, CO Savage, L Harper. ANCA-associated vasculitis is linked to carriage of the Z allele of α 1 antitrypsin and its polymers. Ann Rheum Dis. 2011 Oct;70(10):1851-6.


[11] Husmann CA, Holle JU, Moosig F, Mueller S, Wilde B, Cohen Tervaert JW, Harper L, Assmann G, Gross WL, Epplen JT, Wieczorek S. Genetics of toll like receptor 9 in ANCA associated vasculitides. Ann Rheum Dis. 2013 Apr 16. [Epub ahead of print]


[12] Chand S, Holle JU, Hilhorst M, Simmonds MJ, Smith S, Kamesh L, Hewins P, McKnight AJ, Maxwell AP, Cohen Tervaert JW, Wieczorek S, Harper L, Borrows R. Caveolin-1 single nucleotide polymorphism in antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis. PLoS One. 2013 Jul 19;8(7):e69022.


[13] Paul A. Lyons, Tim F. Rayner, Sapna Trivedi, Julia U. Holle, …, Stefan Wieczorek, …, Kenneth G.C. Smith. Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2012 Jul 19;367(3):214-23.

 

 

Ansprechpartner

  • PD Dr. med. Sabine Hoffjan 
    Humangenetik
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