Molekulargenetische Diagnostik

Rett- und atypisches Rett-Syndrom sowie X-gekoppelte mentale Retardierung
OMIM: 312750 (Rett syndrome), 300419 (Mental Retardation, X-linked),
613454 (Rett syndrome, congenital variant)

Hintergrund

Die klassische Rett-Symptomatik wird durch Mutationen im MeCP2-Gen verursacht. Das MeCP2-Gen kodiert für Methyl CpG-bindendes Protein 2, welches die Transkription diverser Gene reguliert. Das MeCP2-Gen ist auf Xq28 lokalisiert. Rett-Syndrom ist eine progressive Erkrankung der neuronalen Entwicklung, welche hauptsächlich bei Mädchen auftritt.

Bei der atypischen Form des Rett-Syndroms können neben Mutationen im MeCP2-Gen auch Mutationen in den Genen FOXG1 und CDKL5 für das Beschwerdebild verantwortlich sein. Das FOXG1-Gen befindet sich auch Chromosom 14q13, die genaue Funktion des forkhead box G1-Proteins ist noch unbekannt. Das CDKL5-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom (Xp22) und kodiert für das cyclin-dependent kinase-like 5-Protein, welches Proteinkinase-Aktivität aufweist und in verschiedenen Signalkaskaden eine wichtige Rolle spielt. Mutationen in diesem Gen wurden mit Rett-Syndrom wie auch mit X-gekoppelter mentaler Retardierung assoziiert. Die X-gekoppelte mentale Retardierung, welche auch ein klinisches Merkmal des Rett-Syndroms ist, kann auch durch Mutationen im ARX-Gen verursacht werden (Xp21.3). Das ARX-Gen kodiert für aristaless related homeobox-Protein, es wird während der Gehirnentwicklung exprimiert.

Klinische Diagnose

Beim MeCP2-induzierten Rett-Syndrom unterscheidet man zwischen der klassischen und der atypischen Form. Bei der klassischen Form ist die psychomotorische Entwicklung während den ersten 6 bis 18 Lebensmonaten normal, gefolgt von kurzer Stagnation mit anschließender rascher Regression der sprachlichen und motorischen Fähigkeiten, welche dann stabil bleiben. Während der Regressionsphase treten charakteristische stereotype Handbewegungen auf neben Schrei- und Panikattacken, Weinkrämpfen, autistischen Zügen, Zähneknirschen, episodischer Apnoe oder Hyperpnoe, Gang-Ataxien und Apraxien, Tremor, Krampfanfällen sowie zunehmender Mikrocephalie. Auch atypische Formen des Rett-Syndroms werden zunehmend anhand von Mutation im MeCP2-Gen nachgewiesen (DD: Angelman-Syndrom, mentale Retardierung mit spastischem Tremor, milde Lernbehinderung / Autismus). Nachfolgende Kriterien lassen die typische und die atypische Rett-Symptomatik unterscheiden.

Klassisches Rett-Syndrom

notwendige Symptome:

  • normale prä- und perinatale Entwicklung
  • normale psychomotorische Entwicklung während den ersten 6 Monaten
  • normaler Kopfumfang bei Geburt
  • postnatale Verlangsamung des Kopfwachstums bei den meisten Betroffenen
  • Verlust willkürlicher Handbewegungen zwischen dem 6.-30. Monat
  • Hand-Stereotypen
  • sozialer Rückzug, Kommunikationsstörungen, Sprachverlust sowie erschwerte Fortbewegung

unterstützende Symptome:

  • Atemschwierigkeiten während des Wachseins
  • Zähneknirschen
  • Schlafstörungen
  • unnormaler Muskeltonus
  • periphere vasomotorische Beschwerden
  • progressive Kyphose oder Skoliose
  • Wachstumsretardierung
  • kleine (kalte) Füße und/oder Hände

Ausschluss:

  • Speichererkrankung bzw. angeborene Stoffwechselstörung
  • Katarakt, Retinopathie oder optische Atrophie
  • Vor- oder Nachgeburtliche Hirnschädigung
  • schwere Kopftraumata oder Infektionen mit neurologischen Fehlfunktionen

Atypisches Rett-Syndrom

Einschlusskriterien:

  • ≥3 der 6 notwendigen Kriterien
  • ≥5 der 11 unterstützenden Kriterien

Primäre Merkmale:

  • Reduktion oder Fehlen von handmotorischen Fähigkeiten
  • Verlust oder Einschränkung der Sprache
  • Handstereotypen
  • Verlust oder Einschränkung der kommunikativen Fähigkeiten
  • Abnahme des Kopfwachstums seit früher Kindheit
  • initiale Abnahme der Interaktion, welche sich später wieder teilweise normalisiert

Unterstützende Merkmale:

  • Atemschwierigkeiten bzw. Unregelmäßigkeiten
  • Zähneknirschen
  • abdominales Aufblähen oder Luftverschlucken
  • gestörte Bewegungsabläufe
  • Kyphose oder Skoliose
  • Muskelschwund an unteren Extremitäten
  • Schlafstörungen
  • kalte, verfärbte sowie kleine Füße
  • unerklärliche Phasen von Schrei- und Lachanfällen
  • verminderte Schmerzsensitivität
  • intensiver Augenkontakt und/oder Augenfixierung

Wenn keine Mutationen im MeCP2-Gen vorhanden sind, wird bei fortbestehendem klinischem Verdacht auf (atypisches) Rett-Syndrom die molekulargenetische Abklärung der FOXG1-, CDKL5- und ARX-Gene in Betracht gezogen.

Vererbung

Die MeCP2-, ARX und CDKL5-Gene sind X-chromosomal lokalisiert, Mutationen werden hier meist vom Vater vererbt. Es erkranken fast ausschließlich Mädchen; Jungen erkranken nur, wenn die Mutation von der Mutter vererbt wird. Das FOXG1-Gen befindet sich auf Chromosom 14. Mutation können hierbei Teilen von Vater oder Mutter vererbt werden.

Vererbung

Die Therapie ist symptomatisch und sollte auch die psychosoziale Unterstützung der Familienmitglieder umfassen.

Erforderliches Probenmaterial

  • 5-10 ml EDTA-Blut (2 Proben)

EDTA-Blutproben für molekulargenetische Untersuchungen können in der Regel ungekühlt mit der Post verschickt werden.
Bitte beschriften Sie alle Probengefäße eindeutig mit Namen und Geburtsdatum des Patienten. Nicht eindeutig beschriftete Proben können nicht bearbeitet werden. Bitte benutzen Sie unsere Anforderungsscheine (incl. Patienteneinverständnis-Erklärung). Hier können alle erforderlichen Angaben zur Anforderung von Untersuchungen eingetragen werden.

Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG ist erforderlich!

Bei humangenetischen Untersuchungen ist wichtig, ob es sich um eine diagnostische Abklärung bei einem Erkrankten oder um (prädiktive) Testung einer Risikoperson auf Anlageträgerschaft für eine in der Familie bekannte Mutation handelt. Bei prädiktiven genetischen Untersuchungen ist gemäß GenDG eine vorherige genetische Beratung verpflichtend gefordert.

Methode

Die MeCP2-Diagnostik erfolgt stufenweise. Nach Isolation genomischer DNA aus Blut wird zunächst eine MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) durchgeführt. Falls keine pathogenetisch relevante Duplikation/Deletion nachweisbar ist, werden die DNA-Sequenzen aller kodierenden Bereiche inkl. angrenzender intronischer Regionen analysiert.

Für die Gene FOXG1, CDKL5 und ARX werden nach Auftragserteilung die gesamten kodierenden Regionen sowie angrenzende nicht-kodierenden Bereiche direkt sequenziert. Zusätzlich sind die Gene auch Bestandteil eines NGS-Panels.

Dauer der Untersuchung: bis zu 3-6 Wochen nach Probeneingang
Kosten: auf Anfrage

Akkreditiertes Verfahren nach DIN EN ISO 15189:2014

 

Diagnostik

  • Aysegül Ibisler 
    Humangenetik
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